「総合ビタミン剤と医薬品添加物、　
　ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＤＨＡ-Ｎａ」

　下枠は毎日新聞 2002年(平成14)年9月19日朝刊に掲載された記事です。

　下記の論文は「薬害オンブズパースン会議タイアップ仙台」の５名による共同研究です。

　＜抄録＞
　
　主として脂溶性ビタミン剤に添加される抗酸化剤 Butylated Hydroxyanisole（ＢＨＡ）、Butylated Hydroxytoluene（ＢＨＴ）と防腐・防カビ剤 Sodium dehydroacetate（ＤＨＡ-Ｎａ）には実験動物で胎児への害作用が報告されている。我々は先に、ＢＨＡが添加されたビタミン含有薬を服用した妊婦から生まれた子供の障害について症例報告した。今回、我々は、これら添加物のビタミン含有医薬品への添加実態を明らかにするため、ビタミン含有薬を製造販売している１２の製薬企業に、その添加実態を問い合わせた。１１社より回答があり、医薬品の一日最大用量におけるＢＨＡ添加量は４〜1,000μｇ、ＢＨＴは12〜5,660μｇ、ＤＨＡ-Ｎａは5.8〜3,670μｇであった。また、医薬品の添付文書に添加の記載が無くとも、キャリーオーバーとしてこれらの添加物が存在する場合がみられた。医薬品を服用した場合、食品から摂取するよりはるかに多い量を摂取する場合があることが分かった。医薬品へのこれら添加物の使用について、胎児への安全性の観点から再検討する必要があると考えられた。

　＜ Abstract ＞
　
    Butylated Hydroxyanisole (BHA) and Butylated Hydroxytoluene (BHT), antioxidants and Sodium dehydroacetate (DHA-Na), a preservative, are added mainly to the drugs containing lipid-soluble vitamins.
    It has been reported that these additives had adverse effects on fetus of animals.
    We have previously reported a case of handicapped babyborn by a mother who took vitamins contained BHA during pregnancy.
    In order to find the contents of these additives in the drugs, we referred to 12 major companies manufacturing vitamins for the additives. Replies from 11 companies revealed that the daily intake of BHA, BHT and DHA-Na ranged from 4 to 1,000μg, from 12 to 5,660μg, from 5.8 to 3,670μg, respectively, when the drug was taken in maximum daily dose. Informarion on carry-over showed that some of the drugs contained these additives without labeling.
    We conclude that the use and proper contents of these additives should be reviewed from the viewpoint of safety for human embryo.

　＜はじめに＞
　
　油脂に抗酸化剤として添加されているbutylated hydroxyanisole（ＢＨＡ）は１９８２年、伊藤らによってラットの前胃に発癌性があることが報告され¹⁾、ＦＡＯ／ＷＨＯ合同食品添加物専門家委員会がその安全性について再検討を行なった。結局、その発癌性はラットの前胃に限定的であり、人間には前胃がないため、安全とされ、食品だけでなく化粧品、医薬品にも使用されている。
　１９９５年、英国のジョブリングらは２０種類のプラスチック添加剤の女性ホルモン作用を調べ、ＢＨＡには比較的弱いが明らかな活性があり、その類似化合物で同じく抗酸化剤であるButylated Hydroxytoluene（ＢＨＴ）にはその活性がないことを報告した²⁾。
　我々は一人の母親の相談をきっかけとして、その男児の停留精巣、注意欠陥多動性障害（Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: ＡＤＨＤ）の原因は、母親が妊娠中に服用したビタミン含有保健薬に添加されていた抗酸化剤ＢＨＡではないかとする症例を報告した³⁾。そのビタミン剤の常用量には、日本人の食品からの一日摂取量（２μｇ）の１２７倍の量のＢＨＡが添加されていた。
　医薬品の場合、ＢＨＡ、ＢＨＴは主として脂溶性ビタミンの酸化を防ぐ目的で添加されており、他の脂溶性ビタミン含有医薬品にも添加されている可能性があると考えられた。そこで、我々は脂溶性ビタミンを含む医薬品へのＢＨＡ、ＢＨＴの添加実態を明らかにするため、添加されている医薬品名と添加量を調査することにした。同時に、発癌性などが問題になっている合成着色料と日本以外のほとんどの国では食品添加物として使用が許可されておらず、催奇形性がある防腐・防カビ剤のデヒドロ酢酸ナトリウム（ＤＨＡ-Ｎａ）の添加実態、また過剰摂取で催奇形性があるビタミンＡの含有量についても調べた。

　＜方法＞
　
　生協が取り扱っているビタミン含有薬を製造販売している１２製薬企業に抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ）、防腐・防カビ剤（ＤＨＡ-Ｎａ）、合成着色料について添加されている医薬品名、添加量（添加量／医薬品重量と医薬品１単位の重量）をキャリーオーバーも含めて情報提供を求める手紙を２００１年２月から６月までに送った。そして１１社より回答を得た。

　＜結果＞
　
　合成着色料については添加量は「ごく微量」との回答がほとんどで、量についての回答は２社のみであったので、今回の報告では省いた。ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＤＨＡ-Ｎａについては８社で添加実績があった。今回、回答した製薬企業はすべてビタミン剤を製造販売している主要企業で、回答からまとめた添加実績はビタミン含有医薬品での全体像を反映していると考えられる。

（表１）各ビタミン含有薬を摂取した時の添加物とビタミンＡの一日最大摂取量

　ビタミン含有薬の一日最大用量を服用した場合の三つの添加物の摂取量を、添付文書の記載から計算したビタミンＡの含有量とともに表１にまとめた。多くの品目が「産前産後の栄養補給」を適応としていた。今回の調査結果からは、ＢＨＡとＢＨＴについてはどちらをどの程度の量、どのような比で添加するかについての統一的な基準はないと思われた。ＢＨＡの添加量は、下限が４μｇ、上限は1,000μｇと巾があり、我々が前の症例報告で問題にした医薬品でのＢＨＡの摂取量は255μｇ/dayであったが、それを越える医薬品は６品目あった。ＢＨＴの添加量は、下限が１２μｇ、上限が5,660μｇと大きな巾があった。ＤＨＡ-Ｎａの添加量についても下限は5.8μｇ、上限は3,670μｇと非常に大きな巾があった。ＤＨＡ-Ｎａはその抗菌作用のため生薬成分を含むものに多く添加されているのではないかと予想したが、生薬成分が存在するとＤＨＡ-Ｎａの添加量が多いという訳ではなかった。キャリーオーバーについて回答した会社は３社で、この回答により、医薬品の添付文書に記載が無いものでも、キャリーオーバーとしてこれらの添加物が存在することが分かった（表２―１、２、３）。

（表２−１）キャリーオーバー：Ｆ社　ＰＮＺ錠（現在、製造中止）

（表２−２）キャリーオーバー：Ａ社　ＡＤｶﾌﾟｾﾙ

（表２−３）キャリーオーバー：Ｃ社　ＳＧ錠

（表２の１,２,３の一日最大摂取量は、添付文書の記載と添加量から計算した。）

　＜考察＞
　
　ＢＨＡについてはジョブリングらによって報告された女性ホルモン作用はその後、追試確認されている⁴⁾。内分泌攪乱物質は胎児に作用することで生まれた子供に、生殖器の異常（尿道下裂、停留精巣など）、行動異常（多動、注意散漫、衝動的行動など）、学習障害、アレルギー性疾患などを引き起こす危険性が指摘されている⁵⁾。内分泌攪乱物質の胎児への影響は妊娠時期のタイミングによっては極微量で発現するものと考えられ⁶⁾、ＢＨＡの医薬品や煮干しなどの食品への添加については、妊婦・胎児への安全性の面から再考すべきと考えられる。
　ＢＨＴについては、実験動物で発癌性（プロモーター作用）が報告され、妊娠ラットに投与した場合、子供ラットに少数ではあるが単眼症の発生率が増加するという報告がある⁷⁾。
　動物実験で、ＢＨＡあるいはＢＨＴを添加した飼料で妊娠マウスと生まれた子供マウスを育て、子供マウスの行動異常を調べた報告がある⁸⁾。それによると、ＢＨＡは子供マウスに、探索行動の増加、睡眠時間の減少、自身の毛づくろい時間の減少、学習の遅れ、帰巣反応の低下を認めた。ＢＨＴは子供マウスに、学習の無獲得、帰巣反応の低下、隔離による攻撃性の誘導などを認めた。ＢＨＴには女性ホルモン作用はないものの、ＢＨＡと同様に妊婦・胎児への安全域について再考すべきと考えられる。
　デヒドロ酢酸ナトリウムの急性毒性はラット（経口）で LD50 が 0.53〜0.61 g / kg（ＢＨＡは 2.2〜5.0 g / kg、ＢＨＴは1.7〜1.97 g / kg）と比較的高く⁹⁾、米国ではポストハーベスト農薬として、いちごやバナナへの使用が許可されている。日本ではチーズ、バター、マーガリン（0.5ｇ/ｋｇ）のみに添加が許可されている。
　塩原¹⁰⁾らの報告によると、妊娠マウスにＤＨＡ−Ｎａを投与すると、胎児死亡率の増加、体重低下、過剰肋骨、胸骨体化骨遅延などを起す。田中¹¹⁾らによると、妊娠ラットに投与すると、胎児死亡率の増加、体重低下、胸骨・後頭骨・頚椎の奇形と化骨遅延を起す。ＤＨＡ−Ｎａは特定の医薬品に高濃度に添加されており、妊婦の適応には問題があると考えられる。
　ビタミンＡは10,000 IU以上の過剰摂取に催奇形性が認められており、ビタミンＡを含む医薬品の添付文書には、「禁忌」として「妊娠３ヶ月以内又は妊娠を希望する婦人へのビタミンＡ5,000 IU以上の投与」と書かれている。日本人のビタミンＡの１日所要量（平成12年第６次改定）は、成人男性：2,000 IU、成人女性：1,800 IU、妊婦：2,000IU、授乳婦：2,800IUである。しかし日本人の１日摂取量は所要量の1.5倍と言われ¹²⁾、欠乏症は極めて少ない¹³⁾。医療用医薬品は医師の判断で使用されるので、妊婦への過剰投与は配慮されると考えられる。しかしビタミンＡを含む一般用医薬品やサプリメントは連用される可能性が高く、過剰摂取となる恐れがある。
　表３に今回調査した添加物とビタミンＡについて、日本人における食品からの摂取量¹⁴⁾と一般用ビタミン含有薬からの摂取量を比較してまとめた。食品からのＢＨＡ、ＢＨＴ、ＤＨＡ−Ｎａの１日摂取量が減少しているのは、食品業界における使用の自主規制や消費者運動などによるものと考えられる。しかし一般用ビタミン含有薬を服用した場合、食品から摂取する以上の、かなりの量の添加物を摂取する場合があることが分かる。１９９４年で、食品のマーケットバスケット方式による一般的な食生活からの１日摂取量と比較すると、医薬品ではＢＨＡが２１０倍まで、ＢＨＴが４５倍まで、ＤＨＡ-Ｎａでは１５倍までの添加物をビタミンとともに摂ることになる。食品からの摂取は減少しつつあることを考えると、医薬品添加物の危険性について再検討する必要があると考えられる。
　妊婦はつわり症状などのために栄養摂取に不安を持ち、総合ビタミン剤を服用することが多い。また胎児の成長に伴いカルシウム、鉄分などの需要が増すことから総合ビタミン剤には同時にそれらが加えられていたり、疲労や体力低下に対して有効であるとして生薬が加えられていたりするものがある。
　医療用医薬品への添加物の記載は1989年から、一般用医薬品については1993年から実施されたが、その添加量及びキャリーオーバーについては記載義務がない。また添付文書からはそれら添加物の胎児毒性を知ることはできない。一方、添付文書の「適応症」に、「食事からの摂取が不充分な際の補給：妊産婦、授乳婦、乳幼児、消耗性疾患など」と書かれているのは、胎児毒性のある物質を妊産授乳婦に勧めることになる。
　日本で医薬品、特に妊婦が服用する可能性があったり、妊婦への適応がある医薬品で、これらの添加物が添加量の記載や、危険性の警告がないまま使用されていること、また非常に添加量が多い医薬品があることには、大きな問題があると考えられる。従って我々は、内分泌攪乱物質や胎児毒性・催奇形性を有する物質による胎児への暴露を避けるために、以下の対策が必要であると考える。

（表３）食品と一般用ビタミン含有薬からの１日摂取量の比較

　＜参考文献＞
　

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