(2)マウスでの薬物動態
　大幸薬品からの追加文献[21]によれば、マウスにクレオソート50mg/kgを投与30分後の静脈血中のグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体および非抱合型の合計６成分（上記４成分にo−クレゾール、4−エチルグアヤコールを加えたもの）の総６成分クレオソートは8.13μg/mLであったが、このうち73.7％の5.99μg/mLが非抱合型であった（表３）

　(3)大量服用時の薬物動態
　ヒトで240個の正露丸（クレオソート10560mg相当、220mg/kg）を自殺目的で使用して意識消失して病院を受診した人の受診時からの経過および血中濃度が大幸薬品から提供された[10]。その経過と血中濃度および見かけ上の半減期を表４に示す。来院時の血中濃度（大幸薬品によれば非結合型の血中濃度）は493.7μg/mLであった。この血中濃度では溶血が確認され、258.0μg/mLでなお溶血が存在し、来院13時間後の血中濃度約200μg/mLであった。透析がなされたが、血中濃度の低下には実質的には役立っていないようにみえる。

〔４〕クレオソート=フェノール類の薬理活性
　
　正露丸の主成分クレオソートの薬理活性について検討する

　(1)　腸液の分泌抑制、腸液の吸収促進作用
　クレオソートの下痢に対する効果と関連する薬理活性としてメーカーがあげている性質の一つは、腸液の分泌抑制と腸液の吸収促進作用である。
　大幸薬品の研究室で行った実験では、大腸菌が出すエンテロトキシンによる兎の空腸（空腸を5cmの分節したもの）からの分泌液量を、用量依存的に抑制した[11]とし、これによってクレオソートには腸液の分泌抑制、腸液の吸収促進作用があるとしている。しかし、無添加対照と比較して差があったのは、腸管内のクレオソート（肝臓での代謝を受けていない未変化型、つまり非抱合型）の濃度が100μg/mL以上の場合のみである。
　腸液の分泌抑制、腸液の吸収促進作用が発現する100μg/mLという腸管内の未変化型クレオソート濃度は、マウス半数致死用量[12]における推定濃度(52〜85μg/mL)よりも濃い（表５）。この点を考慮すると、腸液の分泌抑制の動物実験は、クレオソートが単に細胞毒として作用し、腸細胞そのものの本来の働きが失われた結果とみるべきではないか。

　(2)　腸の蠕動抑制
　一方、ラットやブタの小腸平滑筋にクレオソートを用いた実験[13,14]では10μg/mL（100μM）程度の濃度で収縮が抑制されており、この濃度は、腸液分泌抑制濃度[11]よりも低濃度であるが、マウスの半数致死推定濃度(52〜85μg/mL)の5〜8分の1程度である。マウスの慢性毒性試験[15]の中毒量(246.5〜296.5mg/kg)は１日１回投与ではないので、血中濃度の上昇は単回投与よりはるかに少ないと思われるが、単回投与したとしてもせいぜい30〜50μg/mL、つまり3〜5分の１程度である。したがって、小腸平滑筋の蠕動抑制濃度も、毒性発現用量とそれほど大きな差のある濃度ではないだろう（表５）。
　また、ラットにヒマシ油を飲ませて下痢を起こし、それに対する腸の蠕動抑制実験[14]では、53mg/kgでは半数の下痢を１時間抑制しただけで、半数の下痢を２時間抑制するには150mg/kgの用量を必要とした。後述するが、ラットの慢性毒性試験[16]では約140mg/kg（餌中0.6％に混入、雄）〜180mg/kg（同、雌）が中毒量であり、150mg/kgという用量はまさしく中毒量である（表５）。
　大幸薬品が実施した最新の動物実験[21]では、マウスの肛門から直径3mmのガラスビーズを肛門から2cmまで挿入してそれが脱出する時間を延長させる作用を大腸の蠕動を抑制する活性と見る実験をし、ヒトでの用量2mg/kg程度でもその時間を延長させたとしている。しかし、実際には0.08mg/kgでも抑制しており、この用量は、ヒト用量の25分の1の量である。このビーズの排出というのが、ヒトの下痢のモデルになるのであれば、ヒトでの用量は不要に多すぎると言えるし、ヒトでは現在の常用量以下では効果が認めがたいのであれば、この病態モデルは敏感すぎてヒトの下痢のモデルとしては不適切であるということになる。実際、下痢は小腸から大腸全体の炎症をはじめとする刺激の結果生じてくる場合が多いことから、肛門から2cmの部位の蠕動を抑制したとしても下痢全体には効果があるとは考え難い。おそらく、このモデルはヒトの下痢のモデルとしては不適切と考えるべきであろう。

【３】中毒症例の紹介

〔症例１〕
　大量の正露丸を服用して中毒を起こした症例を紹介する〔文献[17]より〕。
　58歳より脳梗塞後の軽度片麻痺の既往がある身長157cm、体重57kgの60歳の男性。1988年の夏、腹部不快のため７日間で約250個の正露丸（常用量は１日９個、７日間で63個。常用量の約4倍）を服用。１週間後に嘔吐、腹痛、腹部膨満を訴えて某病院に入院。初診時、腹部は高度に膨隆、腹部単純�]線撮影で小腸ガスと鏡面像を認めた。胃洗浄で炭粉用泥状物を排出。クレオソート反応陽性のため正露丸による麻痺性イレウスと診断。絶食、経静脈栄養、補液、電解質補正、抗生物質投与などを実施し、全身状態は徐々に改善した。パンテチン、ジノプロスト、ワゴスチグミン、オキシトシン、浣腸などで腸蠕動運動促進をはかり、一時は便の排出を見たが、入院２週間頃から腹水貯留、黄疸（血清総ビリルビン7.8mg/dl 間接ビリルビン4.7mg/dl）、尿量減少、血清BUN 99.7mg/dl ヘモグロビン9.9g/dl、白血球数16200mg/dl、CRP 31.9mg/dlを認めた。
　他院に転院し、開腹術を施行したところ、上部空腸に、約20cmずつ、２箇所（いずれも仰臥位で背側、つまり臥床時下側）にわたる全周性の腸管壊死を認めた。壊死部を含め80cmにわたり小腸切除をした。手術後は血清クレアチニン値4.3mg/dl、BUN 126mg/dl、白血球数31800/mm³、総ビリルビン値15.6mg/dlまで上昇し、７回透析、経皮経胆管ドレナージ、抗生物質投与などをおこない、手術後約３ヵ月後に軽快退院した。
　手術で切除した小腸の組織所見は、壊死が粘膜層から輪状筋層にかけて強く、ところどころ全層に壊死を認めた。壊死部は多核白血球を主とする炎症細胞浸潤を認めた。
　この症例報告の著者は、ウイスター系ラット（体重300g）で動物実験をした。433mg/kg（体重比でヒトで常用量の約50〜70倍）の正露丸を３日間および７日間投与後、犠牲死させて、７日間対照餌を投与したラットと比較した。３日目の回腸粘膜には限局性に粘膜表層の壊死所見（周囲粘膜との境界は明瞭）を認め、７日目の回腸粘膜は全体に絨毛と回腸腺の萎縮と浮腫があり、部分的には粘膜層から筋層に達する壊死所見が認められたとしている。

〔症例２〕：メーカー（大幸薬品）からの情報[10]
　27才女性。身長154cm、体重48kg、自殺目的で240個入りの正露丸のほとんど全量を服用した（推定服用量クレオソートとして10.56g）。医療機関受診時、意識がほとんど消失していたが、嘔吐はなく、採血にて溶血が確認された。来院時のクレオソート血中濃度は493.7μg/mL。胃洗浄を実施し、1時間35分後に透析を開始、3時間15分後の血中濃度は315.2μg/mLとなり意識は回復、溶血も回復の傾向あり、4時間後の血中濃度は258.0μg/mL、13時間後には溶血はほとんど回復し、血中濃度は199.6μg/mLとなった。19時間後には意識は正常となり食欲も普通となり退院した。ただし、その後の転帰は不明である。
　大量投与時には抱合能力に限界があるため、致死用量ではほとんどが非結合型になっていることが考えられるので、このことを考慮すると、マウスの半数致死濃度（LD₅₀）433mg/kgもしくは525mg/kg[11]では、非抱合型のクレゾールの血中濃度は最大85μg/mL（525/50×8.13）と考えられる（表５）。220mg/kgを服用後来院時の非抱合型クレオソートの濃度は約493.7μg/mLであるから、この濃度はマウス致死量における予測血中濃度の６倍以上である。
　非結合型の血中濃度のみかけ上の半減期は、始めの1時間35分の間の半減期 3.7時間、透析中の1時間40分の間の半減期は 7.7時間、透析後45分後で 2.6時間、来院から４時間の平均半減期は4.3時間であった。しかし、その後９時間では血中濃度の低下は遅く、消失半減期は24時間に延長している。大量服用であるから、腸管内に残存している正露丸の吸収も問題になるが、人で事故による経皮的な吸収で急性腎不全を生じた例が報告されている[9]。
　肝障害、腎障害により延長している可能性も考えておくべきであろう（表４）。
　表６ に正露丸大量服用例の症状、所見、予後をまとめて示す。

【４】正露丸の毒性試験結果

　正露丸の主成分クレオソートを用いた急性、亜急性、慢性、発癌性に関する毒性試験が大幸薬品[12,15,16]、および荒木ら[17]により実施されている。まず、慢性毒性試験における主な所見を示す。

〔１〕ネフローゼおよび腎萎縮（表７、８）
　
　ラット92週間の慢性毒性および発癌性実験[16]の結果で有意の差のある所見を表７に示す。低用量群と高用量群の差はわずかに２倍であるため、用量反応関係を見る条件が前提から不十分である点を、まず指摘する必要がある。
　強いネフローゼを認めたラットの比率が高用量群で高率であった（9.8％ vs 27.5％、p＜0.05）。腎萎縮は雄では低用量群で高率であった（41.2％ vs 64.7％、p＜0.01）。
　さらにマウスの慢性毒性試験（0.3％および0.6％）[15]の毒性所見は表８に示したように尿蛋白2＋〜4＋の頻度が高い。これはラットで認められたネフローゼの所見と共通する。しかも対照群は 0％であるのに対して、低用量の0.3％群（雌296.5mg/kg、雄246.5mg/kg）で68.2％と極めて高率であり、無影響量がどの程度であるか全く不明である。
　毒性試験は通常、試験群として公比3〜5で3〜4用量（不投与対照と合わせて4〜5用量）設定し、最低用量は全く悪影響の現れない無影響量、最大用量は少数の死亡が現れる用量とする。そこで、低用量群の４分の１量を無影響であると仮定すると、マウスでは雌で74mg/kg、雄で62mg/kgが、ラットでは雌で45mg/kg、雄で38mg/kgが最大無影響量ということになる。

〔２〕前立腺萎縮（表７）
　
　前立腺萎縮は対照群5.9％に対して、低用量群21.6％；p＜0.05、増加率2.7倍）、高用量群29.4％；p＜0.01、増加率４倍）と用量依存的な増加を認めた。クレオソートには女性ホルモン様作用があるのかもしれない。

〔３〕催腫瘍性（発癌性）について（表７）
　
　さらに、睾丸間質性腫瘍も用量依存とは言えないものの、クレオソート投与群で著明な増加を認めている（53.9％ vs 72.0〜71.4％；p＜0.01、増加率33％）。
　発癌性については、1959年にフェノールおよびフェノール関連化合物をマウスの背中に塗布した実験で、発癌性が認められている[17]。フェノール単独でも用量依存的に乳頭腫あるいは癌の発生が高まり（36週で対照群 0％、低用量(5％)群20％、高用量(10％)群が約25％の発生率）、DMBAを併用すると（DMBA単独では発癌性なし）、12週間で両群とも75％以上に腫瘍（癌を含む）の発生を見た。そして、この変化は、夾雑物による影響ではなく、純粋にフェノールの影響であることが確認されたとされている[18]。

〔４〕溶血について（表８,９）
　
　つぎに、ラットに３か月間クレオソートを投与した亜急性毒性試験[12]における血液所見を表９に示す。ここでも、公比２で実験がなされているので、用量−反応関係が明瞭に現れ難い点をまず指摘しておく。
　最低用量の0.3％からMCVが上昇し、RBC数は平均約10％低下している。標準偏差(SD)は平均値の13％と非常に大きい。このことは一部のラットが著しい赤血球数低下を起こしたことを示唆する。Hbは1.2％で有意に低下し、2.5％で著しく低下した。雄では雌ほど差は顕著ではないが、似た傾向が認められる。
　ビリルビンやLDH、赤血球浸透圧抵抗検査などが実施されていないので、このデータだけからは結論的なことは言いがたい。しかし、赤血球減少は赤血球の崩壊か骨髄抑制の結果であり、MCV増加は、栄養欠乏あるいは赤血球膨化の可能性を示唆する。高用量でのHbの用量依存的な低下があり貧血が確実である。いずれにしてもこれらはその原因を確認すべき異常所見である。人での大量服用時の所見から、当然溶血との関連は考察されなければならない。その点、実施された試験は毒性試験としての要件を満たしていない。最大無影響量が決定されていないことと同様、信頼性を疑わせるものである。
　マウス亜急性毒性試験[12]では、上記のラットのような明瞭な関連は認められないが、0.15％群で400.0±127.78と平均値の著明な低下と著しい標準偏差の増大を認めている。一部のマウスに著明な貧血を呈したことを示唆する。マウスの慢性毒性試験[15]でもヘマトクリット(Ht)値とMCVの用量依存的な低下を認めている（表８）。

〔５〕腸管の壊死
　
　荒木ら[17]は、ラットに約444mg/kg/日（ヒト用量の50〜70倍）の正露丸を投与し、対照に比較して、全例小腸拡張、ガス貯留、３日で回腸絨毛の壊死、７日目で回腸全体の萎縮、浮腫、部分的に粘膜層、粘膜下層、筋層に及ぶ壊死を認めた。